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抗癌药他莫昔芬副作用产生的神经分子机制是什么？
乳癌手术后吃他莫西芬造成的胳膊/肩膀酸，其背后的原因是什么？让BioArt小编来告诉您：
雌激素是调节女性发育和生殖的关键激素，同时对能量代谢有着重要调节作用。抗癌药物他莫昔芬对于治疗雌激素受体阳性乳腺癌非常有效，然而却伴随着潮热、疲劳和骨质改变等副作用。尽管这些化疗的负面影响严重损害了病人的生活质量，人们对其作用机理却知之甚少。
近日，加州大学洛杉矶分校Stephanie Correa 团队的张智博士（论文第一作者）等在eLife杂志上发表了题为 Estrogen receptor alpha in the brain mediates tamoxifen-induced changes in physiology in mice的文章，通过组织特异性基因敲除和单细胞测序，发现位于下丘脑的雌激素受体alpha （ERα）是介导他莫昔芬引起潮热等代谢副作用的关键靶点。在小鼠下丘脑中选择性敲除ERα则完全阻断了他莫昔芬处理所引起的产热增加、活动降低及骨质变化。
研究人员首先在小鼠上模拟他莫昔芬给药所带来的体温调节紊乱等副作用。他们发现持续4 周模拟临床剂量的他莫昔芬皮下注射，能够显著降低小鼠的核心体温，同时伴随着褐色脂肪产热的减少和尾部散热的增强。此外，他莫昔芬处理降低了小鼠的活动量却增加了小鼠的骨密度。他莫昔芬通过作用于细胞的雌激素受体 alpha（ERα）来抑制癌细胞增殖，由于ERα在中枢下丘脑广泛存在，且对体温、活动和骨质有着密切的调节作用，研究员推测他莫昔芬所带来的这些代谢副作用，可能作用于中枢下丘脑。通过微滴分选单细胞测序技术，研究人员发现在他莫昔芬的作用下，下丘脑各类型细胞的转录组发生了显著的改变，其中以神经元和室管膜细胞基因的表达变化最为强烈。进一步针对神经元细胞进行分析，研究员鉴定出了受他莫昔芬影响较为突出的细胞代谢通路以及相应的分子靶点，为改进他莫昔芬的药物治疗提供了理论依据。
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